SISTEMA PERIFERICO:
NOCICEPTORES
La mayor parte de los órganos y sistemas del cuerpo están inervados por un grupo especial de receptores sensoriales a los que se conoce como nociceptores (abreviación del término nocirreceptor). La característica esencial de un nociceptor es su capacidad para diferenciar entre estímulos inocuos y estímulos nocivos. Esto es debido al hecho de que los nociceptores son capaces de codificar la intensidad de un estímulo dentro del rango de intensidades nocivas, mientras que no responden o responden irregularmente a estímulos de intensidad baja, si bien, el valor absoluto de las intensidades nocivas no es constante entre todos los tejidos, dependiendo de las características de los nociceptores del órgano inervado.
Debido a su capacidad de responder a estímulos dolorosos, los nociceptores han sido llamados también "receptores del dolor", lo cual no es muy correcto ya que no todas las sensaciones dolorosas son debidas a la activación de este grupo de receptores, ni toda estimulación de los nociceptores conlleva siempre la producción de una sensación dolorosa, por estos motivos es más correcto utilizar el término "nociceptores".
Tipos de nociceptores
En función de su localización y de sus distintas características, se distinguen tres grupos de nociceptores:
+ Cutáneos
+ Musculares y articulares
+ Viscerales
NOCICEPTORES CUTANEOS
Hasta el momento han sido los más estudiados, por su accesibilidad. Presentan tres propiedades fundamentales:
1. Un alto umbral a la estimulación cutánea, es decir se activan frente a estímulos intensos
2. Capacidad para codificar la intensidad de los estímulos en el rango nocivo
3. Falta de actividad espontánea en ausencia de un estímulo nocivo previo
Existen dos tipos fundamentales de nociceptores cutáneos en función de la velocidad de conducción de sus fibras aferentes:
+ Nociceptores A- :
Son las terminaciones sensoriales de fibras mielínicas de pequeño diámetro, con velocidades de conducción entre 5 y 30 metros/seg., responden casi exclusivamente a estímulos nocivos de tipo mecánico. Se localizan en las capas superficiales de la dermis, con ramificaciones que se extienden hasta la epidermis. Responden a estímulos mecánicos con umbrales mucho más altos que los de los mecanorreceptores de bajo umbral, cuya activación está relacionada con el sentido del tacto. Los nociceptores A- responden especialmente bien a pinchazos y pellizcos aplicados a la piel, o a penetraciones de objetos punzantes.
+ Nociceptores C:
Son las terminaciones nerviosas de fibras aferentes amielínicas con velocidades de conducción inferiores a 1,5 metros/seg. Son simples terminaciones libres en la piel y responden a estímulos nocivos mecánicos, térmicos o químicos. También se activan por sustancias liberadas por el daño tisular, como: bradicinina, histamina, acetilcolina e iones de potasio. Por su capacidad de respuesta a una gran variedad de estímulos nocivos, se les ha denominado "nociceptores polimodales".
NOCICEPTORES MUSCULARES Y ARTICULARES
A nivel muscular los nociceptores son terminaciones de fibras A- (llamadas fibras del grupo III en nervios musculares) y de fibras C (llamadas fibras del grupo IV en nervios musculares). Las fibras del grupo III responden a iones potasio, bradicinina, serotonina y a contracciones sostenidas del músculo. Las fibras del grupo IV responden a estímulos como presión, calor e isquemia muscular.
Las articulaciones están inervadas por nociceptores que responden a movimientos articulares nocivos y son las terminaciones de fibras aferentes amielínicas. Se estimulan en presencia de factores liberados por el daño tisular y pueden ser sensibilizados por una inflamación local de la articulación.
NOCICEPTORES VISCERALES
Son los nociceptores menos conocidos, por la dificultad en su estudio. Se ha documentado su existencia en el corazón, pulmones, tracto respiratorio, testículos, sistema biliar, uréter y útero. Otras vísceras, especialmente las del tracto gastrointestinal están inervadas por receptores sensoriales no específicos. Los nociceptores viscerales responden a estímulos capaces de causar dolor visceral, pero solamente a intensidades de estimulación por encima del rango nocivo, mientras que los receptores sensoriales no específicos responden tanto a estímulos nocivos como a intensidades de estímulo inocuas. La mayor parte de los nociceptores viscerales son terminaciones libres de fibras aferentes amielínicas, y se piensa que participan en las sensaciones generadas por la isquemia cardiaca, irritación del árbol traqueobronquial, congestión y embolismo pulmonar, lesiones testiculares, cólicos renales y biliares y en el dolor del parto.
VIAS CENTRALES DEL DOLOR
AFERENCIAS NOCICEPTIVAS AL SNC (neurona de primer orden)
Las fibras aferentes primarias que inervan los nociceptores periféricos tienen sus cuerpos celulares en los ganglios raquídeos, alcanzando sus ramas centrípetas la médula espinal a través de las raíces dorsales y terminando en la sustancia gris del asta posterior. Por tanto la primera neurona de las vías del dolor, tiene su extremo distal en la periferia, el cuerpo en el ganglio raquídeo y el extremo proximal en el asta posterior de la médula espinal.
Con técnicas de marcaje intracelular se han podido identificar las terminaciones proximales de las fibras sensoriales aferentes, obteniendo los patrones anatómicos de distribución en asta posterior de la médula, observándose que esta distribución depende en gran medida de las propiedades funcionales de los receptores sensoriales a los que inervan.
La localización anatómica en la médula espinal de los distintos tipos de neuronas y de las terminaciones de las fibras aferentes se suele hacer con referencia al esquema laminar de Rexed, por el cual la sustancia gris está dividida en diez láminas o capas de las cuales las seis primeras (láminas I a VI) corresponden al asta posterior.
Las fibras aferentes mielínicas de grueso calibre (A ) conectadas con mecanorreceptores cutáneos de bajo umbral terminan en las láminas III, IV, V y en la porción dorsal de la lámina VI. Las fibras A terminan fundamentalmente en las láminas I y V, mientras que las fibras de tipo C terminan casi exclusivamente en la lámina II, aunque unas pocas poseen terminaciones en la zona ventral de la lámina I y en la zona dorsal de la lámina III. Las fibras de los nociceptores musculares y articulares terminan en las láminas I, V y VI, mientras que las fibras de los nociceptores viscerales lo hacen las láminas I, V y X. Por tanto, la lámina II (sustancia gelatinosa de Rolando) recibe únicamente terminaciones de nociceptores cutáneos con fibras amielínicas.
NEURONAS NOCICEPTIVAS DE LA MEDULA ESPINAL (neurona de segundo orden)
La mayor parte de las neuronas nociceptivas de la médula espinal se encuentran situadas en la zona de terminación de las fibras aferentes conectadas con nociceptores: láminas I, II, IV, VI y especialmente en la lámina V. Tradicionalmente se han considerado dos grupos de neuronas nociceptivas teniendo en cuenta las características de sus aferencias cutáneas:
1. De clase II: neuronas activadas por fibras aferentes de bajo umbral así como por aferencias nociceptivas; por este motivo también se les denomina multirreceptoras o de amplio rango dinámico.
2. De clase III: neuronas activadas exclusivamente por aferencias nociceptivas; también denominadas nocirreceptoras.
Las neuronas activadas exclusivamente por receptores sensoriales de bajo umbral se denominan mecanorreceptoras o de clase I.
NEURONAS DE CLASE II
La mayoría de estas neuronas se encuentran en las capas profundas del asta posterior (IV, V y VI), y algunas en las superficiales (I, II). Reciben aferencias excitatorias de numerosos tipos de receptores sensoriales cutáneos, musculares y viscerales. Son incapaces de distinguir entre estímulos inocuos de estímulos nocivos. Además carecen de la capacidad de localización precisa de los estímulos periféricos, ya que poseen campos receptores muy amplios (reciben información de un elevado número de nociceptores).
NEURONAS DE CLASE III
Se encuentran principalmente en la lámina I, y en menor número en la V. Responden exclusivamente a la activación de aferencias nociceptivas, por lo que tienen un papel importante en la señalización del carácter nocivo de un estímulo. Poseen campos receptores pequeños por lo que participan en los procesos de localización fina de los estímulos periféricos nocivos.
VIAS ASCENDENTES (neurona de segundo orden)
Una gran proporción de las neuronas nociceptivas medulares envían sus axones a centros supraespinales, bulbares y talámicos. La mayor parte de la información nociceptiva se transmite por vías cruzadas ascendentes, tradicionalmente se consideran los fascículos espino-talámico, espino-reticular y espino-mesencefálico; aunque la mayor parte de vías espinales ascendentes contienen axones de neuronas nociceptivas.
MECANISMOS TALAMO-CORTICALES (neurona de tercer orden)
Aunque tradicionalmente se había considerado que la integración final de los componentes discriminativos, sensoriales y afectivos del dolor se hacía a nivel subcortical, sobre todo en el tálamo y núcleos diencefálicos subtalámicos, se ha podido demostrar que también existen centros corticales que participan en esta integración final, llegando la información modulada desde el tálamo hasta el cortex cerebral a través de las neuronas de tercer orden.
La sensación de dolor comprende dos componentes distintos: el discriminativo-sensorial y el componente afectivo. Los elementos discriminativo sensoriales están mediados principalmente por el complejo ventro-basal del tálamo y por la corteza somatosensorial, estas áreas poseen neuronas nociceptivas con características similares a las de la médula espinal, con propiedades que permiten clasificarlas dentro de las clases II y III (multirreceptoras y nocirreceptoras). El componente afectivo de las sensaciones dolorosas está mediado por núcleos talámicos mediales y por zonas de la corteza que incluyen las regiones prefrontales y especialmente la corteza supraorbital.
.- MODULACION ENDOGENA DEL DOLOR
Durante su transmisión el impulso doloroso puede ser modulado por numerosos mecanismos, ya sea a nivel periférico, medular o cerebral.
NEUROTRANSMISORES Y SISTEMAS NEUROMODULADORES
Existe un gran número de mediadores químicos y sustancias transmisoras implicados en el dolor, tanto a nivel periférico (en el lugar de la lesión) como en el sistema nervioso central (SNC). La sensación final del dolor dependerá por tanto de la interacción entre estos transmisores. La clave para entender estas interacciones es el conocimiento de los receptores para estas sustancias transmisoras, ya que la activación de los receptores es necesaria para la acción de los transmisores y mediadores químicos. Algunos receptores son excitatorios y otros inhibitorios, unos producen grandes cambios en la actividad neural mientras que otros producen cambios leves o moderados. Como consecuencia de la existencia de dos tipos principales de receptores, la liberación de transmisores y la estimulación de receptores excitatorios produce una activación neuronal, aumentando la liberación de transmisor o aumentando la excitabilidad neuronal. Por el contrario, la estimulación de receptores inhibitorios disminuye la actividad neuronal, reduciendo la liberación de transmisor y haciendo las neuronas menos excitables. Los receptores excitatorios son claves en la generación de dolor y en su transmisión, mientras que la analgesia puede ser producida tanto por activación de sistemas inhibitorios como por el bloqueo de los sistemas excitatorios.
Actualmente la transmisión del dolor ya no se contempla como un simple proceso de transmisión nerviosa, sino como el resultado de un balance entre numerosos sistemas de transmisores, tanto excitatorios como inhibitorios, tanto a nivel periférico como central, convergiendo especialmente en la médula espinal. Una consecuencia de este complejo proceso es la distinta respuesta que muestra cada individuo frente a un mismo estímulo nociceptivo.
Entre la activación de la membrana celular de la fibra sensorial y la integración cerebral de la información dolorosa, existe un procesamiento en el que participan numerosos mediadores químicos y procesos fisiológicos, que a continuación se exponen.
BIOQUIMICA DE LA ACTIVACION DE LOS NOCICEPTORES
El daño tisular libera sustancias químicas con capacidad algogénica en el entorno inmediato de las terminaciones periféricas de los nociceptores. Estas sustancias son: iones (H+ y K+), neurotransmisores (serotonina y noradrenalina), mediadores (bradicinina, prostaglandinas, citocinas) y péptidos (sustancia P y CGRP). Algunas de estas sustancias excitan directamente la membrana del nociceptor C ("polimodal"), mientras que otras modulan su sensibilidad nociceptiva.
La activación e inactivación de los nociceptores es consecuencia de los flujos iónicos a través de sus membranas e implican cambios en la conductancia al sodio, potasio y calcio, cambios derivados de la apertura de canales asociados a receptores de membrana o al efecto sobre los mismos de la activación de cascadas de segundos mensajeros.
Respecto a la activación de un nociceptor hay que distinguir dos situaciones: la estimulación simple de un nociceptor no sensibilizado previamente, y la estimulación de dicho nociceptor inmerso en una "sopa inflamatoria" característica de procesos lesivos más duraderos. En el primer caso la aplicación de un estímulo (mecánico, térmico o químico) a un subtipo determinado de nociceptor, induce la despolarización de la membrana del nociceptor y la generación de un potencial de acción hacia el asta dorsal y posteriormente centros encefálicos. Si el estímulo es de una intensidad suficiente para causar dolor, pero no claramente lesivo, se producirá la percepción dolorosa, recuperando el nociceptor en breve tiempo su sensibilidad basal. En el segundo caso, de mayor trascendencia clínica, aparecen fenómenos de sensibilización, hiperalgesia periférica, que modifican el estado basal del nociceptor, modificando la respuesta habitual frente a un estímulo nociceptivo.
NOCICEPTORES
La mayor parte de los órganos y sistemas del cuerpo están inervados por un grupo especial de receptores sensoriales a los que se conoce como nociceptores (abreviación del término nocirreceptor). La característica esencial de un nociceptor es su capacidad para diferenciar entre estímulos inocuos y estímulos nocivos. Esto es debido al hecho de que los nociceptores son capaces de codificar la intensidad de un estímulo dentro del rango de intensidades nocivas, mientras que no responden o responden irregularmente a estímulos de intensidad baja, si bien, el valor absoluto de las intensidades nocivas no es constante entre todos los tejidos, dependiendo de las características de los nociceptores del órgano inervado.
Debido a su capacidad de responder a estímulos dolorosos, los nociceptores han sido llamados también "receptores del dolor", lo cual no es muy correcto ya que no todas las sensaciones dolorosas son debidas a la activación de este grupo de receptores, ni toda estimulación de los nociceptores conlleva siempre la producción de una sensación dolorosa, por estos motivos es más correcto utilizar el término "nociceptores".
Tipos de nociceptores
En función de su localización y de sus distintas características, se distinguen tres grupos de nociceptores:
+ Cutáneos
+ Musculares y articulares
+ Viscerales
NOCICEPTORES CUTANEOS
Hasta el momento han sido los más estudiados, por su accesibilidad. Presentan tres propiedades fundamentales:
1. Un alto umbral a la estimulación cutánea, es decir se activan frente a estímulos intensos
2. Capacidad para codificar la intensidad de los estímulos en el rango nocivo
3. Falta de actividad espontánea en ausencia de un estímulo nocivo previo
Existen dos tipos fundamentales de nociceptores cutáneos en función de la velocidad de conducción de sus fibras aferentes:
+ Nociceptores A- :
Son las terminaciones sensoriales de fibras mielínicas de pequeño diámetro, con velocidades de conducción entre 5 y 30 metros/seg., responden casi exclusivamente a estímulos nocivos de tipo mecánico. Se localizan en las capas superficiales de la dermis, con ramificaciones que se extienden hasta la epidermis. Responden a estímulos mecánicos con umbrales mucho más altos que los de los mecanorreceptores de bajo umbral, cuya activación está relacionada con el sentido del tacto. Los nociceptores A- responden especialmente bien a pinchazos y pellizcos aplicados a la piel, o a penetraciones de objetos punzantes.
+ Nociceptores C:
Son las terminaciones nerviosas de fibras aferentes amielínicas con velocidades de conducción inferiores a 1,5 metros/seg. Son simples terminaciones libres en la piel y responden a estímulos nocivos mecánicos, térmicos o químicos. También se activan por sustancias liberadas por el daño tisular, como: bradicinina, histamina, acetilcolina e iones de potasio. Por su capacidad de respuesta a una gran variedad de estímulos nocivos, se les ha denominado "nociceptores polimodales".
NOCICEPTORES MUSCULARES Y ARTICULARES
A nivel muscular los nociceptores son terminaciones de fibras A- (llamadas fibras del grupo III en nervios musculares) y de fibras C (llamadas fibras del grupo IV en nervios musculares). Las fibras del grupo III responden a iones potasio, bradicinina, serotonina y a contracciones sostenidas del músculo. Las fibras del grupo IV responden a estímulos como presión, calor e isquemia muscular.
Las articulaciones están inervadas por nociceptores que responden a movimientos articulares nocivos y son las terminaciones de fibras aferentes amielínicas. Se estimulan en presencia de factores liberados por el daño tisular y pueden ser sensibilizados por una inflamación local de la articulación.
NOCICEPTORES VISCERALES
Son los nociceptores menos conocidos, por la dificultad en su estudio. Se ha documentado su existencia en el corazón, pulmones, tracto respiratorio, testículos, sistema biliar, uréter y útero. Otras vísceras, especialmente las del tracto gastrointestinal están inervadas por receptores sensoriales no específicos. Los nociceptores viscerales responden a estímulos capaces de causar dolor visceral, pero solamente a intensidades de estimulación por encima del rango nocivo, mientras que los receptores sensoriales no específicos responden tanto a estímulos nocivos como a intensidades de estímulo inocuas. La mayor parte de los nociceptores viscerales son terminaciones libres de fibras aferentes amielínicas, y se piensa que participan en las sensaciones generadas por la isquemia cardiaca, irritación del árbol traqueobronquial, congestión y embolismo pulmonar, lesiones testiculares, cólicos renales y biliares y en el dolor del parto.
VIAS CENTRALES DEL DOLOR
AFERENCIAS NOCICEPTIVAS AL SNC (neurona de primer orden)
Las fibras aferentes primarias que inervan los nociceptores periféricos tienen sus cuerpos celulares en los ganglios raquídeos, alcanzando sus ramas centrípetas la médula espinal a través de las raíces dorsales y terminando en la sustancia gris del asta posterior. Por tanto la primera neurona de las vías del dolor, tiene su extremo distal en la periferia, el cuerpo en el ganglio raquídeo y el extremo proximal en el asta posterior de la médula espinal.
Con técnicas de marcaje intracelular se han podido identificar las terminaciones proximales de las fibras sensoriales aferentes, obteniendo los patrones anatómicos de distribución en asta posterior de la médula, observándose que esta distribución depende en gran medida de las propiedades funcionales de los receptores sensoriales a los que inervan.
La localización anatómica en la médula espinal de los distintos tipos de neuronas y de las terminaciones de las fibras aferentes se suele hacer con referencia al esquema laminar de Rexed, por el cual la sustancia gris está dividida en diez láminas o capas de las cuales las seis primeras (láminas I a VI) corresponden al asta posterior.
Las fibras aferentes mielínicas de grueso calibre (A ) conectadas con mecanorreceptores cutáneos de bajo umbral terminan en las láminas III, IV, V y en la porción dorsal de la lámina VI. Las fibras A terminan fundamentalmente en las láminas I y V, mientras que las fibras de tipo C terminan casi exclusivamente en la lámina II, aunque unas pocas poseen terminaciones en la zona ventral de la lámina I y en la zona dorsal de la lámina III. Las fibras de los nociceptores musculares y articulares terminan en las láminas I, V y VI, mientras que las fibras de los nociceptores viscerales lo hacen las láminas I, V y X. Por tanto, la lámina II (sustancia gelatinosa de Rolando) recibe únicamente terminaciones de nociceptores cutáneos con fibras amielínicas.
NEURONAS NOCICEPTIVAS DE LA MEDULA ESPINAL (neurona de segundo orden)
La mayor parte de las neuronas nociceptivas de la médula espinal se encuentran situadas en la zona de terminación de las fibras aferentes conectadas con nociceptores: láminas I, II, IV, VI y especialmente en la lámina V. Tradicionalmente se han considerado dos grupos de neuronas nociceptivas teniendo en cuenta las características de sus aferencias cutáneas:
1. De clase II: neuronas activadas por fibras aferentes de bajo umbral así como por aferencias nociceptivas; por este motivo también se les denomina multirreceptoras o de amplio rango dinámico.
2. De clase III: neuronas activadas exclusivamente por aferencias nociceptivas; también denominadas nocirreceptoras.
Las neuronas activadas exclusivamente por receptores sensoriales de bajo umbral se denominan mecanorreceptoras o de clase I.
NEURONAS DE CLASE II
La mayoría de estas neuronas se encuentran en las capas profundas del asta posterior (IV, V y VI), y algunas en las superficiales (I, II). Reciben aferencias excitatorias de numerosos tipos de receptores sensoriales cutáneos, musculares y viscerales. Son incapaces de distinguir entre estímulos inocuos de estímulos nocivos. Además carecen de la capacidad de localización precisa de los estímulos periféricos, ya que poseen campos receptores muy amplios (reciben información de un elevado número de nociceptores).
NEURONAS DE CLASE III
Se encuentran principalmente en la lámina I, y en menor número en la V. Responden exclusivamente a la activación de aferencias nociceptivas, por lo que tienen un papel importante en la señalización del carácter nocivo de un estímulo. Poseen campos receptores pequeños por lo que participan en los procesos de localización fina de los estímulos periféricos nocivos.
VIAS ASCENDENTES (neurona de segundo orden)
Una gran proporción de las neuronas nociceptivas medulares envían sus axones a centros supraespinales, bulbares y talámicos. La mayor parte de la información nociceptiva se transmite por vías cruzadas ascendentes, tradicionalmente se consideran los fascículos espino-talámico, espino-reticular y espino-mesencefálico; aunque la mayor parte de vías espinales ascendentes contienen axones de neuronas nociceptivas.
MECANISMOS TALAMO-CORTICALES (neurona de tercer orden)
Aunque tradicionalmente se había considerado que la integración final de los componentes discriminativos, sensoriales y afectivos del dolor se hacía a nivel subcortical, sobre todo en el tálamo y núcleos diencefálicos subtalámicos, se ha podido demostrar que también existen centros corticales que participan en esta integración final, llegando la información modulada desde el tálamo hasta el cortex cerebral a través de las neuronas de tercer orden.
La sensación de dolor comprende dos componentes distintos: el discriminativo-sensorial y el componente afectivo. Los elementos discriminativo sensoriales están mediados principalmente por el complejo ventro-basal del tálamo y por la corteza somatosensorial, estas áreas poseen neuronas nociceptivas con características similares a las de la médula espinal, con propiedades que permiten clasificarlas dentro de las clases II y III (multirreceptoras y nocirreceptoras). El componente afectivo de las sensaciones dolorosas está mediado por núcleos talámicos mediales y por zonas de la corteza que incluyen las regiones prefrontales y especialmente la corteza supraorbital.
.- MODULACION ENDOGENA DEL DOLOR
Durante su transmisión el impulso doloroso puede ser modulado por numerosos mecanismos, ya sea a nivel periférico, medular o cerebral.
NEUROTRANSMISORES Y SISTEMAS NEUROMODULADORES
Existe un gran número de mediadores químicos y sustancias transmisoras implicados en el dolor, tanto a nivel periférico (en el lugar de la lesión) como en el sistema nervioso central (SNC). La sensación final del dolor dependerá por tanto de la interacción entre estos transmisores. La clave para entender estas interacciones es el conocimiento de los receptores para estas sustancias transmisoras, ya que la activación de los receptores es necesaria para la acción de los transmisores y mediadores químicos. Algunos receptores son excitatorios y otros inhibitorios, unos producen grandes cambios en la actividad neural mientras que otros producen cambios leves o moderados. Como consecuencia de la existencia de dos tipos principales de receptores, la liberación de transmisores y la estimulación de receptores excitatorios produce una activación neuronal, aumentando la liberación de transmisor o aumentando la excitabilidad neuronal. Por el contrario, la estimulación de receptores inhibitorios disminuye la actividad neuronal, reduciendo la liberación de transmisor y haciendo las neuronas menos excitables. Los receptores excitatorios son claves en la generación de dolor y en su transmisión, mientras que la analgesia puede ser producida tanto por activación de sistemas inhibitorios como por el bloqueo de los sistemas excitatorios.
Actualmente la transmisión del dolor ya no se contempla como un simple proceso de transmisión nerviosa, sino como el resultado de un balance entre numerosos sistemas de transmisores, tanto excitatorios como inhibitorios, tanto a nivel periférico como central, convergiendo especialmente en la médula espinal. Una consecuencia de este complejo proceso es la distinta respuesta que muestra cada individuo frente a un mismo estímulo nociceptivo.
Entre la activación de la membrana celular de la fibra sensorial y la integración cerebral de la información dolorosa, existe un procesamiento en el que participan numerosos mediadores químicos y procesos fisiológicos, que a continuación se exponen.
BIOQUIMICA DE LA ACTIVACION DE LOS NOCICEPTORES
El daño tisular libera sustancias químicas con capacidad algogénica en el entorno inmediato de las terminaciones periféricas de los nociceptores. Estas sustancias son: iones (H+ y K+), neurotransmisores (serotonina y noradrenalina), mediadores (bradicinina, prostaglandinas, citocinas) y péptidos (sustancia P y CGRP). Algunas de estas sustancias excitan directamente la membrana del nociceptor C ("polimodal"), mientras que otras modulan su sensibilidad nociceptiva.
La activación e inactivación de los nociceptores es consecuencia de los flujos iónicos a través de sus membranas e implican cambios en la conductancia al sodio, potasio y calcio, cambios derivados de la apertura de canales asociados a receptores de membrana o al efecto sobre los mismos de la activación de cascadas de segundos mensajeros.
Respecto a la activación de un nociceptor hay que distinguir dos situaciones: la estimulación simple de un nociceptor no sensibilizado previamente, y la estimulación de dicho nociceptor inmerso en una "sopa inflamatoria" característica de procesos lesivos más duraderos. En el primer caso la aplicación de un estímulo (mecánico, térmico o químico) a un subtipo determinado de nociceptor, induce la despolarización de la membrana del nociceptor y la generación de un potencial de acción hacia el asta dorsal y posteriormente centros encefálicos. Si el estímulo es de una intensidad suficiente para causar dolor, pero no claramente lesivo, se producirá la percepción dolorosa, recuperando el nociceptor en breve tiempo su sensibilidad basal. En el segundo caso, de mayor trascendencia clínica, aparecen fenómenos de sensibilización, hiperalgesia periférica, que modifican el estado basal del nociceptor, modificando la respuesta habitual frente a un estímulo nociceptivo.
